苗伟（江国斌饰）替继父顶罪入狱，在牢房内受尽屈辱，每夜只有幻想与自己从小青梅竹马的恋人温妮（徐若瑄饰）亲热来慰藉痛苦。苗伟出狱后，靠打散工为生，去找温妮重叙旧好，却发现她已有了未婚夫乔治。
在一个暴风雨的夜晚，他们遇到了一个颠覆他的世界观的人——一只伤痕累累、脾气暴躁的小老鼠（由细谷和也配音）。紫园对老鼠既好奇又喜欢，不仅不害怕，还救了老鼠。因此，它被认为窝藏嫌疑人，被剥夺了所有特权，随后成为了公园管理员。在经历了这场剧变之后，紫园对它所生活的理想世界产生了怀疑，这座城市也经常发生可怕的死亡事件。这些事件与6号事件有着千丝万缕的联系。越来越困惑的紫园，没有意识到自己正处于生死边缘，在关键时刻被一只四年未见的老鼠救了出来，来到了6号楼外的贫民窟。在这里，紫园逐渐意识到了6号的真相，危险远未离开他们
本片的假面骑士不再以昆虫或动物为原型，而是使用了日本最传统的传说“鬼”，但保留了部分昭和骑士的造型特点，叙事风格类似于平成骑士第一作《假面骑士空我》。从日本古代起，就有为了得道而在山中修炼的人，因为偶然变化成为异形--鬼，化身为鬼的他们拥有着超乎常人的力量，而守护着人类对抗魔物「魔化魍」的袭击，正因为如此，所以被人们当鬼神来崇拜，渐渐的，鬼将自己的能力体系化，并且分为了可以有传承的流派，鬼与那些曾被鬼所救的协助他们行动的人类，组成名叫「猛士」的流派，以「净化之音」造成的各种音击武器，以继续和「魔化魍」对抗。 打着“完全新生”的名号，和至今的“平成假面骑士”风格有很大不同的就是本作·系列第六作《假面骑士响鬼》。本作积极加入“和风”的要素。另外，除了假面骑士之外，作为推进故事的主观观点角色，设定为一位名叫安达明日梦的少年。以“英雄与少年”作为主题，描写因为跟英雄之间的往来互动而成长的少年之姿是作品的特征。 包括相当于英雄位置的响鬼（“假面骑士”的称呼在剧中并未被使用）在内的“鬼”，是由受过严格锻炼之后得到获得“鬼”之能力的人所“变震”而成。强壮的肉体和头上长角的外表，真正给人这就是“鬼”的感觉，跟一般所谓的“假面骑士”形象远远有别。此外，变身成鬼的响鬼，被设定于处在故事开始之前就已经是身经百战经验丰富的战士这定位上。到前作为止，身为主角的假面骑士在选角上都是以年轻的演员为中心，不过本作则是由中年演员细川茂树主演。 然后，鬼战斗的对手，是在世间被称为“妖怪”流传的“魔化魍”。出现在山、海、城市中等各种场所袭击人类的“魔化魍”，只有使用清净之音的“音击”才能够打倒，能够发出这种“音击”的存在=鬼。音击大致分类，有透过打太鼓或钹发出的“音击打”、透过吹笛或是喇叭发出的“音击射”、使用吉他等弦乐器发出的“音击斩”等种类，鬼用自己持有的不同音击武器发出音击来打倒魔化魍，也就是说，必杀技=音击，而不是用踢或是用拳之类的打击技，这也可以说是本作的特征之一。 情报收集与移动、音式神和音击武器的开发等，有一个在各种层面支援“鬼”的支援组织“猛士”的存在也是本作的特征。本部设在吉野，并在日本全国都有支部的“猛士”，像是组织系统和负责区域等都有作详细的设定。鬼和魔化魍战斗被认为是一种工作，甚至还替鬼准备工作排班表等，世界观有细腻的设定成为本作的魅力。 另外，在这些要素中，可说是平成假面骑士系列特征的“形态转换”在本作也有采用。满身通红的响鬼“响鬼红”，这是响鬼进行更严苛的锻炼之后，提高了自身的炎之气而得以变化的新形态。此外，不管是变成哪一种姿态，打倒魔化魍使用的是“音击”这一点并没有改变。 本作不受既有概念限制，推出了崭新风格的作品。这和昭和年代的《假面骑士亚马逊》有共通之处。就这意义来说，也足以说本作在特摄英雄史的也算是立下了一个典范。 安达明日梦是初三的学生，在考学和理想中迷茫不已，在他跟随母亲回老家参加法事的途中遇见了一个神秘的男子。他以不可思议的手法救了一名小孩而引起了安达明日梦的注意。从而安达以一个普通孩子的身份渐渐介入了一个他完全不知道的世界之中……这就是鬼之战士们的世界……究竟在这里他会遇见什么样的人,什么样的事情,对安达明日梦的生活会有什么样的影响呢……
